Le paracétamol est probablement l’un des médicaments les plus connus du grand public, et le plus prescrit en France. Présent dans de nombreuses armoires à pharmacie, il est couramment utilisé en première intention pour traiter les douleurs légères à modérées ou encore pour faire baisser la fièvre. Son principe actif possède deux propriétés principales : il est à la fois antalgique, c’est-à-dire qu’il diminue la douleur, et antipyrétique, c’est-à-dire qu’il fait baisser la fièvre.
Pourtant, il existe un véritable paradoxe : nous connaissons très bien ses effets cliniques, mais son mécanisme d’action exact reste complexe et encore partiellement élucidé. Pour comprendre comment une même molécule peut agir à la fois sur la douleur et sur la fièvre, il faut s’intéresser à son principal lieu d’action : le système nerveux central.
Le rôle des prostaglandines
Les prostaglandines sont des substances fabriquées localement par de nombreuses cellules, un peu partout dans l’organisme. Elles sont généralement produites à la demande, agissent près de leur lieu de fabrication et sont rapidement dégradées. Toutes les prostaglandines n’ont pas la même fonction. Celle qui concerne la douleur et la fièvre est la prostaglandine E2 (PGE2).
- Pour la réponse douloureuse : Dans le mécanisme de la douleur, la PGE2 joue un rôle d’amplificateur de signal. Lorsqu’un tissu est lésé ou inflammé, la PGE2 joue surtout un rôle de sensibilisation : elle se fixe sur les récepteurs de la douleur (nocicepteurs) pour en modifier le fonctionnement. Le neurone qui transmet l’information douloureuse devient alors plus excitable : son seuil d’activation baisse et, pour une même stimulation, il produit davantage de potentiels d’action.
- Pour la fièvre : La température corporelle est régulée par l’hypothalamus, qui joue le rôle de thermostat. Lors d’une infection, des cellules immunitaires détectent les agents pathogènes et libèrent des cytokines inflammatoires, qui stimulent la production de PGE2. La PGE2 se fixe ensuite principalement dans l’hypothalamus, décalant le niveau de consigne du thermostat vers le haut. Le cerveau se met alors à défendre une température plus élevée. Tant que la température corporelle réelle est inférieure à cette nouvelle consigne, l’organisme se comporte comme s’il avait froid. C’est pour cela qu’un patient peut avoir froid et frissonner alors que sa température est déjà élevée : son organisme produit de la chaleur pour atteindre la nouvelle température cible.
Comment intervient le paracétamol ?
Le paracétamol agit en inhibant la synthèse des prostaglandines, principalement au niveau du système nerveux central (moelle épinière et cerveau). Il diminue notamment la production de PGE2 dans la moelle épinière, réduisant ainsi l’amplification du message douloureux avant sa transmission au cerveau. Il ne répare pas la lésion périphérique et n’éteint pas le signal à sa source, mais il « atténue le volume » du message. De même, en réduisant la synthèse de PGE2 au niveau de l'hypothalamus, le paracétamol réinitialise le thermostat central : il ne combat pas directement le virus ou la bactérie, mais agit sur la réponse thermique produite par l’organisme.
Médicament familier mais pas sans risque
Le paracétamol est principalement métabolisé par le foie puis éliminé par voie rénale. Lors de cette transformation, une petite quantité d’un métabolite réactif toxique (le NAPQI) est produite, mais immédiatement neutralisée par une réserve du foie (le glutathion).
En cas de surdosage, les capacités de détoxification et les réserves hépatiques de glutathion sont dépassées : ce métabolite toxique s’accumule et détruit progressivement les cellules hépatiques (cytolyse). Cette atteinte peut évoluer vers une insuffisance hépatique aiguë sévère, pouvant nécessiter une transplantation hépatique en urgence. Le danger est d’autant plus important que lors des premières 24 heures, les symptômes du surdosage peuvent être très discrets ou totalement absents.
